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香港科技大学分子神经科学实验室
来源:  本站     发布日期:  2017-9-19


【实验室简介】

香港科技大学分子神经科学实验室坐落于深圳南山区科技园,位于香港科技大学产学研大楼7楼,是香港科技大学分子神经科学国家实验室的分支机构,以叶玉如院士为首的神经科学团队作为科研骨干力量。叶玉如教授是享誉国际的分子神经科学家,为中国科学院院士、美国国家科学院外籍院士及美国人文与科学学院外籍院士,现任香港科技大学分子神经科学国家重点实验室主任。叶教授长期致力于分子神经科学的基础研究,探索老年痴呆症﹑帕金森症等神经退化性疾病的治疗以及有关药物的开发。叶玉如院士网页http://iplab.ust.hk/

实验室承担的重大项目包括国家重点基础研究发展计划(973项目)和国家自然科学基金重大项目等,2013年获批成立广东省脑科学及疾病与药物研究重点实验室。实验室配备了多种尖端设备及研究平台。显微镜中心拥有高通量共聚焦活细胞成像系统以及多套图像和数据分析软件。转基因设备包括Lonza的核转染系统等。电生理实验平台包括64通道电生理记录系统、振动切片机等。细胞培养中心配备了多个二级生物安全柜、二氧化碳培养箱、细胞计数器和液氮存储罐等设备。其他科研设备包括:暗房、离心机、分光光度计、大型摇床、灭菌设备、密度计、多功能酶标仪、DNA胶成像仪、PCR仪、冰冻切片机等。

实验室目标成为一个在分子神经科学研究方面的国际级科研单位,承担国家重点研究课题、培养科研人才、提升分子神经科学的基础研究、并促进中国内地和香港的生物技术科研合作。现阶段,实验室与中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所成立了联合研究中心,在脑认知的分子细胞基础和脑疾病病理等方面开展合作,并已经启动博士研究生联合培养计划(港科大学位或国科大学位)、博士后联合培养计划。



【研发团队】



团队带头人:

叶玉如,教授,中国科学院院士、美国科学院外籍院士、美国人文与科学院荣誉院士。毕业于美国波士顿Simmons学院获化学和生物学双学士学位,并获美国哈佛大学医学院药理学博士学位,随后任职于Regeneron等国际著名生物医药公司,领导神经生物学的基础研究及药物研发方面的工作。1993年起受聘于香港科技大学,先后出任生物化学系主任、理学院副院长、生物技术研究所所长;现任晨兴生命科学教授及分子神经科学国家重点实验室主任、香港科技大学副校长。

叶玉如教授长期致力于探索神经科学的前沿领域,在研究大脑发育和可塑性的分子机制,以及相关的神经系统疾病病因等领域做出重要贡献,并从传统中药发现能应用于治疗阿尔茨海默症的新分子标靶。在Science、Nature、Cell、Neuron、Nature Neuroscience、Annual Review of Neuroscience等顶尖学术期刊上发表了近260篇论文和综述,被引用超过18000次,是神经科学领域被引用次数最多的科学家之一,拥有41项国际科技发明专利权。作为首席科学家,主持国家重点基础研究发展计划(973计划)一项,同时也是深圳市孔雀计划团队“分子神经科学和创新药物研究团队”的团队带头人,并获得何梁何利奖、两度获得国家自然科学二等奖等重要奖项。

Tel: 0755-22673603

E-mail:boip@ust.hk

其他成员:

1.  唐本忠,中国科学院院士,香港科技大学讲座教授,在高分子化学和材料化学方面拥有丰富的经验。在国际学术期刊上发表了300多篇论文和综述,被引用超过4000次,并拥有多项发明专利,并获2007年度国家自然科学奖。他成功开发了一系列具有聚集诱导发光现象的新型高分子材料,对于生物大分子的标记和诊断试剂的开发有重要意义。

2.  张明杰,中国科学院院士,香港科技大学讲座教授,国家杰出青年基金海外杰出青年基金获得者。他致力于研究蛋白质相互作用的结构基础和调节机制,在神经信号分子的结构生物学研究上有突出成就,在国际学术期刊发表了80多篇高水平论文,并获得国家自然科学奖二等奖。

3.  王殷厚,香港科技大学教授,长期从事神经信号传导,分子药理学以及高通量药物筛选平台建立和药物研发工作,在国际学术期刊发表论文170 余篇,拥有多项发明专利。

4.  邬振国,香港科技大学教授,国家杰出青年基金海外杰出青年基金获得者。主要研究方向是神经发育的信号通路,以及不同信号分子在骨骼肌分化过程中的作用。

5.  温子龙,香港科技大学教授,长期致力于研究神经元分化的信号机制和建立以斑马鱼为基础的神经发育和神经退行性疾病研究平台。

6.  夏军,香港科技大学教授,主要研究方向为调控神经突触发育的信号通路,学习和记忆的分子机理,神经与精神疾病的发病机制等。

7.  齐众,香港科技大学教授,长期研究神经元细胞骨架的调控机制及其与神经退行性疾病的关系,并开发蛋白质组学在神经科学研究和药物开发中的应用。

8.  钟家健,香港科技大学副教授,主要从事神经退行性疾病,尤其是帕金森症的发病机制研究,发现了许多重要的分子机理。

9.  傅洁瑜,香港科技大学科研副教授,多年来一直从事神经元出生、迁移、突触发育和可塑性等方面的研究,在研究学习和记忆的分子机理方面有许多重要发现。

10. 叶翠芬,香港科技大学助理项目经理,长期从事神经药物的开发工作,在药物筛选平台的建立以及产业化推广方面有丰富经验。

11. 陈宇,香港科技大学访问学者,主要研究方向是各种蛋白激酶在神经突触发育和可塑性中的作用,以及神经退行性疾病的发病机制。

【研究领域】

实验室研究领域主要有以下几部分:

1)神经细胞的信号传导途径:

调控神经元功能的外源因子包括神经递质、受体酪氨酸激酶(Trk, ErbB, Eph等)配体、G蛋白偶联受体的激活剂和拮抗剂等。本项目研究重点之一就是探讨不同外界刺激因子对神经元功能产生的影响,包括细胞骨架调控、基因表达、蛋白代谢和转运等,从而发现脑部功能的关键调控点。

2)脑发育和可塑性的调节机制:

脑发育是一个有序的动态过程。从神经元出生、迁移直至形成神经网络期间,任何一个环节的缺陷,都将导致神经系统功能的失调和疾病。本项目将研究多种蛋白激酶(如Cdk5GSK3beta)及其底物参与脑发育过程的分子机理。同时,我们也会研究上述分子如何调控脑的可塑性以及学习和记忆等认知功能。

3)脑疾病的致病机理:

本项目将利用不同的实验模型(如转基因小鼠等),对老年痴呆症、帕金森病、抑郁症等神经系统疾病的发病机理进行了深入研究。我们一方面利用体外模型,研究一些致病因子诱导的神经元信号通路的变化,另一方面利用体内研究模型研究病理条件下神经网络功能的变化,从中找出阻断疾病恶化的关键因素。我们也将从临床样本中寻找可能的致病因子,尤其是要寻找疾病的早期诱因及分子标记。

4)神经系统疾病相关诊断试剂和药物研发平台:

神经系统的早期诊断是当前科学界的一大难题。本项目利用已建立的实验模型,开发以蛋白异常聚集和异常磷酸化为靶点的、稳定可靠的早期诊断方法。同时,本团队将通过高通量药物筛选平台,利用大量的体外实验模型和动物行为学实验模型,寻找治疗神经系统疾病的新药物,并积极与临床研究机构和医药企业合作,加速科研成果的转化过程。

【研究成果】

(1)     神经细胞信号传导调控大脑发育的机制

在神经信号转导方面,研究团队阐明了神经细胞从出生到发挥正常功能的发育过程的关键调控机制,发现细胞支架蛋白Axin调控大脑新皮层分化的机制及其参与神经环路整合的机制。支架蛋白Axin大量表达于哺乳动物的大脑中,并聚集在神经前体细胞中。神经前体细胞的数量受到多种因素的严格调控。我们发现通过加入Axin蛋白的稳定剂XAV939,提升Axin蛋白的水平会导致大脑中神经细胞的数量显著增多,大脑皮层的面积和厚度也有所增加。我们进一步发现Axin蛋白实际上是通过一种双重机制来调节神经前体细胞的扩增和分化,最终达到促进神经元生成的目的。Axin蛋白最初聚集在神经前体细胞的细胞质中,随着前体细胞分化成神经元,Axin蛋白逐渐向细胞核内聚集。而蛋白激酶Cdk5对Axin的磷酸化作用是决定其细胞内定位的关键因素。在神经前体细胞胞质中,Axin与蛋白激酶GSK-3结合,促进神经前体细胞的扩增,当被Cdk5磷酸化之后,Axin转移进入细胞核内,并与转录调控蛋白β-catenin结合,促进分化基因的表达以及神经前体细胞向神经元的转变过程。这项研究已发表在神经科学领域的权威学术期刊Neuron(Fang et al., 2013, 79(4):665-79)上。该研究提供了一个研究大脑进化的新视角,同时有助于理解神经系统疾病的发病机制。更重要的是,该项研究为缓解或补偿老年痴呆症病变大脑中神经损伤提供新途径。这一成果被F1000 Prime做出专题报道,叶玉如院士也成为当期Neuron的专访嘉宾(链接:http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(13)00533-3)。

(2)     调控神经突触的形成和可塑性的关键机制

促黑素细胞激素(α-melaocyte-stimulating hormone,α-MSH)及其下游的黑皮素4受体在机体能量代谢调控扮演关键角色,但这一信号通路在海马组织的功能尚未有报道。研究团队揭示了α-MSH及其下游的G蛋白偶联受体MC4R信号通路调控海马组织中突触发育和认知功能的机制。MC4R大量表达于啮齿类海马区神经元的树突棘上,并在突触后膜聚集,与肌动蛋白有共定位。通过加入稳定的激动剂D-Tyr MTII激活MC4R,可以产生大量第二信使cAMP,表明MC4R在海马神经元中也可以发挥G蛋白偶联受体的作用。激活MC4R提升离体培养大鼠海马神经元成熟树突棘比率,促进突触后膜AMPA受体亚基GluA1上膜,强化神经突触传导强度;反之,下调MC4R则会降低树突棘成熟度,增加其长度,并减少突触后膜上GluA1受体的含量,削弱神经突触传导强度。MC4R的上述功能是通过提高蛋白激酶PKA对GluA1受体丝氨酸845位点的磷酸化来实现的。离体脑片处理和活体给药均表明激活MC4R可以促进小鼠海马区CA1长时程增强作用(LTP),表明MC4R活化可以改善突触可塑性。该项研究发表在神经科学领域权威期刊Journal of Neuroscience上(Shen et al., 2013, 33(2):464-72)。

(3)     细胞周期蛋白Cdk5调控神经系统发育的新机制

研究团队解析神经系统中细胞周期蛋白Cdk5介导的磷酸化底物RapGEF2在皮层发育过程中调控神经细胞迁移的重要机理。团队的成果发现随着发育的进行,RapGEF2在大脑皮层中的表达不断升高,尤其是在迁移中的神经元中,RapGEF2的表达明显增高。RapGEF2通过调控Rap/N-Cadherin通路参与神经元极性转换,进而调控神经元往皮层的迁移。在神经迁移过程中,RapGEF2受到周期蛋白激酶Cdk5的磷酸化调控。Cdk5介导的RapGEF2磷酸化而激活下游的Rap1对于中间层(IZ)的神经元极性形成以及迁移到皮层至关重要。这一成果已发表于Nature communications上(Ye et al., 2014, 5:4826)。

(4)     参与神经退行性疾病病变的关键信号通路

研究团队的成果揭示了参与老年痴呆症早期病变的关键神经信号,包括细胞表面受体酪氨酸激酶EphA4异常激活诱发老年痴呆症的过程。EphA4是位于神经元突触后膜的重要细胞表面受体,对神经元突触的数量、形态和功能起重要的调控作用。研究团队以老年痴呆症小鼠为实验模型,发现EphA4蛋白在发病早期有一个短暂的酪氨酸磷酸化增强的过程,表明该蛋白的活性在病变初期异常升高。这种受体异常激活是由细胞外以寡聚形式存在的β-淀粉样蛋白诱导的,并且依赖于EphA4受体与其ephrin配体之间的相互作用。β-淀粉样蛋白诱导的EphA4活性导致蛋白激酶Cdk5的激活,从而导致神经元树突棘的回缩,以及突触传导功能的显著下降。干扰EphA4激活可能是治疗老年痴呆症的有效途径。利用计算机虚拟筛选的方法,研究团队还从中药化合物库中找到了多个可以干扰EphA4受体与配体结合的小分子化合物。这些化合物比传统高通量筛选所获得的化合物具有更高的受体亲和力,具备部分抑制EphA4异常活性的功能,并且能够缓解β-淀粉样蛋白对动物突触功能和认知能力造成的损伤,减轻老年痴呆症的重要病理指标,比如淀粉样蛋白斑沉积、小胶质细胞异常激活等。目前,该项成果发表在顶尖学术期刊PNAS上(Fu et al., 2014, 111(27):9959-64)。

(5)     神经系统药物研发

通过表型筛选、靶向筛选、计算机虚拟筛选等方法相结合,研究团队发现多种有效改善认知功能,恢复神经退行性疾病中受损神经功能的小分子化合物,并与生物医药企业和其他机构合作进行转化研究。研究团队通过计算机模拟筛选EphA4的抑制剂,找到了化合物Rhynchophylline (Rhy),并证实其能够结合于EphA4进而下调EphA4的活性。神经电生理实验也表明Rhy能够明显改善Aβ引起的神经元突触传递障碍。更重要的是,在动物水平上,我们也证实Rhynchophylline能够明显改善APP/PS1小鼠的长时程增强(LTP)。这为今后进一步开发成治疗老年痴呆症的药物提供了依据和先导化合物。此外,研究团队还从传统中药白头翁中分离到白头翁皂苷A3(Anemoside A3, AA3)并发现AA3能磷酸化GluA1,促进AMPA受体转运到突触部位,继而增强突触信号传递,改善小鼠的空间记忆能力。我们还发现AA3还可作为非竞争性NMDA受体调控因子,缓解局部缺血导致的大脑损伤,具有较强的神经保护作用,这一成果已发表于神经药理学专业杂志Neuropsychopharmacology上(Ip et al., 2015, 40(8):1877-87)。